摘 要
控释制剂因其能够实现药物在体内的持续、稳定释放，从而提高疗效并减少副作用，在现代药剂学中具有重要地位。然而，传统制备工艺存在操作复杂、重现性差及质量控制难度高等问题，限制了其进一步发展与应用。本研究旨在通过改进控释制剂的制备工艺，优化关键参数，并建立科学的质量控制体系，以提升制剂性能和生产效率。研究采用热熔挤出技术结合薄膜包衣法，对模型药物进行控释微丸的制备，并引入响应面分析法优化工艺条件，包括挤出温度、螺杆转速、包衣液固含量等关键因素。同时，利用高效液相色谱法（HPLC）对药物释放行为进行定量分析，并结合数学模型拟合释放曲线，探讨不同工艺参数对释放机制的影响规律。结果显示，优化后的制备工艺显著提高了控释制剂的重现性和载药量，药物释放符合零级动力学特征，且在体外释放试验中表现出良好的稳定性。此外，本研究还建立了基于近红外光谱（NIR）的快速质量检测方法，实现了对制剂关键质量属性的实时监控，大幅提升了生产过程的可控性。研究的创新点在于首次将热熔挤出技术与智能质量控制策略相结合，为控释制剂的工业化生产提供了新思路。主要贡献在于不仅解决了传统工艺中的技术瓶颈，还为类似制剂的研发提供了可借鉴的技术平台，推动了控释制剂领域的技术进步与发展。关键词：控释制剂；热熔挤出技术；响应面分析法；近红外光谱；零级动力学
Abstract
Controlled-release formulations, which enable sustained and stable drug release in the body, play a crucial role in modern pharmaceutics by enhancing therapeutic efficacy and reducing side effects. However, traditional preparation methods are limited by complex operations, poor reproducibility, and high difficulty in quality control, hindering their further development and application. This study aims to improve the preparation process of controlled-release formulations by optimizing key parameters and establishing a scientific quality control system to enhance formulation performance and production efficiency. The research employs hot-melt extrusion combined with film coating technology for the preparation of controlled-release pellets using a model drug, while response surface methodology is introduced to optimize process conditions, including extrusion temperature, screw speed, and solid content of the coating solution. High-performance liquid chromatography (HPLC) is utilized for quantitative analysis of drug release behavior, and mathematical models are applied to fit the release curves, exploring the influence patterns of different process parameters on the release mechanism. Results indicate that the optimized preparation process significantly improves the reproducibility and drug loading capacity of controlled-release formulations, with drug release conforming to zero-order kinetics and demonstrating excellent stability in in vitro release tests. Additionally, this study establishes a rapid quality inspection method based on near-infrared spectroscopy (NIR), enabling real-time monitoring of critical quality attributes and substantially enhancing the controllability of the production process. The innovation of this study lies in the first-time integration of hot-melt extrusion technology with intelligent quality control strategies, providing new insights for the industrial production of controlled-release formulations. Its primary contribution not only addresses technical bottlenecks in traditional processes but also offers a replicable technical platform for the development of similar formulations, promoting technological progress and development in the field of controlled-release formulations..
Key Words：Controlled-Release Formulations；Hot-Melt Extrusion Technology；Response Surface Methodology；Near-Infrared Spectroscopy；Zero-Order Kinetics
目 录
摘 要 I
Abstract II
第1章 绪论 2
1.1 控释制剂研究背景与意义 2
1.2 控释制剂制备工艺及质量控制的研究现状 2
1.3 本文研究方法与技术路线 3
第2章 控释制剂制备工艺改进的关键因素分析 5
2.1 制备工艺中的核心问题识别 5
2.2 材料选择对工艺改进的影响 5
2.3 设备条件对控释效果的作用 6
2.4 工艺参数优化的理论基础 7
第3章 控释制剂制备工艺改进的具体策略 9
3.1 改进策略的设计原则 9
3.1.1 工艺流程优化目标 9
3.1.2 关键材料的选择标准 9
3.1.3 设备性能的匹配要求 9
3.1.4 参数范围的科学设定 10
3.2 涂层技术的改进方案 10
3.2.1 涂层厚度的精确控制 10
3.2.2 涂层材料的筛选与验证 11
3.2.3 涂层均匀性的提升方法 11
3.2.4 涂层稳定性测试方法 11
3.3 微囊化技术的应用优化 12
3.3.1 微囊粒径分布的调控 12
3.3.2 微囊包封率的提高方法 12
3.3.3 微囊释放行为的预测模型 13
3.3.4 微囊制备过程中的常见问题解决 13
3.4 固体分散技术的改进措施 13
3.4.1 分散载体的选择依据 13
3.4.2 分散均匀性的评价指标 14
3.4.3 分散体系稳定性的增强方法 14
3.4.4 分散技术在控释制剂中的应用案例 14
第4章 控释制剂的质量控制体系构建 16
4.1 质量控制的核心要素分析 16
4.1.1 制剂均一性检测方法 16
4.1.2 释放曲线的测定与评估 16
4.1.3 稳定性试验的设计与实施 17
4.1.4 杂质含量的监控与管理 17
4.2 质量标准的制定与验证 17
4.2.1 标准制定的基本原则 17
4.2.2 关键质量属性的确定方法 18
4.2.3 质量标准的验证流程 18
4.2.4 标准适用性的评估方法 18
4.3 在线监测技术的应用研究 19
4.3.1 在线监测系统的构建方案 19
4.3.2 数据采集与处理的技术要求 19
4.3.3 监测结果的实时反馈机制 20
4.3.4 在线监测系统的性能验证 20
4.4 质量风险评估与管理策略 20
4.4.1 风险识别与分类方法 21
4.4.2 风险评估工具的应用 21
4.4.3 风险控制措施的制定与实施 21
4.4.4 风险管理的效果评价 22
结 论 22
参考文献 23
致 谢 24
